Single gene-editing dose slashes bad cholesterol by 62%

•該基因編輯藥物名為 VERVE-102，由 Verve Therapeutics 開發，現已歸 Eli Lilly 所有，其作用機制是靶向 PCSK9 基因以降低 LDL 膽固醇水平。
•VERVE-102 採用基礎編輯（base editing）技術，這是一種比傳統 CRISPR-Cas9 更精確的基因編輯形式，可在 PCSK9 基因中進行單一的 A 到 G 核苷酸改變，從而永久性地關閉肝細胞中的 PCSK9 基因表達。
•該療法透過單次靜脈輸注給藥，使用專為肝細胞靶向遞送而設計的脂質奈米顆粒（LNP）進行，輸注過程約需四小時。
•在 Heart-2 試驗中，最高劑量（1.0 毫克/公斤）的 VERVE-102 不僅使 LDL 膽固醇降低了 62%，還導致循環中 PCSK9 蛋白水平顯著降低了 88%。
•該 Phase 1b 試驗的參與者包括患有異型家族性高膽固醇血症（HeFH）或早發性冠狀動脈疾病（CAD）的成年人，且 LDL-C 的降低效果在部分參與者中持續長達 18 個月。

📊 競品分析▸ Show

特徵/產品	VERVE-102 (Eli Lilly/Verve)	現有 PCSK9 抑制劑 (例如：Repatha, Praluent, Leqvio)	CTX310 (CRISPR Therapeutics)	YOLT-101 (未披露公司)
目標基因	PCSK9	PCSK9	ANGPTL3	PCSK9
技術	基礎編輯 (Base Editing)	單株抗體 (Monoclonal Antibody) / RNA 干擾 (RNAi)	CRISPR-Cas9 基因編輯	腺嘌呤基礎編輯 (Adenine Base Editing)
給藥方式	單次靜脈輸注	定期注射 (每月/每半年)	單次靜脈輸注	單次靜脈輸注
LDL-C 降低	最高達 62%	約 50-60% (Repatha 最高達 60%)	約 50%	約 52.3% (0.6 mg/kg 劑量)
持久性	長達 18 個月 (觀察中)	需持續給藥	至少 60 天 (觀察中)	至少 24 週 (觀察中)
開發階段	Phase 1b (Heart-2), 計劃啟動 Phase 2	已上市	Phase 1 (已完成)	Phase 1 (進行中)

目標基因: PCSK9（前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/Kexin 9 型）。這種蛋白調節肝細胞中 LDL 受體的降解，使其失活可增加 LDL 受體表達，從而增強血液中 LDL-C 的清除。
編輯技術: 腺嘌呤基礎編輯器（Adenine Base Editor, ABE）。具體而言，它在 PCSK9 基因中進行單一的 A 到 G 核苷酸改變。這是一種「分子鉛筆和橡皮擦」，可在不產生雙鏈 DNA 斷裂的情況下改變單個字母，從而降低傳統 CRISPR-Cas9 的脫靶風險。
遞送系統: 脂質奈米顆粒（Lipid Nanoparticles, LNP）。這些奈米顆粒包裹著編碼腺嘌呤基礎編輯器的信使 RNA（mRNA）和靶向 PCSK9 基因的引導 RNA（gRNA）。LNP 經過工程設計，可靶向遞送至肝細胞，有時會透過 GalNAc 修飾以增強肝臟攝取。
作用機制: 一旦遞送至肝細胞，基礎編輯器會使 PCSK9 基因失活。這種永久性失活模仿了 PCSK9 中自然發生的功能喪失變異，這些變異與顯著降低的冠狀動脈心臟病終生風險相關。
特異性/安全性: 基礎編輯被認為比 CRISPR-Cas9 更精確，可最大限度地減少脫靶效應。非人類靈長類動物的臨床前研究顯示，沒有證據表明存在生殖系編輯或非肝細胞類型的脫靶突變。

基因編輯療法將從慢性疾病管理轉變為一次性治療。

單劑基因編輯藥物能提供持久的膽固醇降低效果，有望取代需要長期服用的藥物，顯著改善患者依從性並降低心血管事件風險。

基因編輯技術的精準性將提高治療安全性並擴大適用患者群體。

基礎編輯（Base editing）相較於傳統 CRISPR-Cas9 減少了脫靶效應的風險，這可能使其適用於更廣泛的患者，包括年輕患者或那些對現有療法反應不佳的患者。

針對其他心血管疾病相關基因的基因編輯療法將加速發展。

PCSK9 基因編輯的成功將激勵研究人員探索並開發針對 ANGPTL3 等其他已知與血脂異常和心血管疾病相關基因的基因編輯療法。

2017-12

基因編輯領域在過去五年取得顯著進展，成功糾正了人類胚胎中的心肌病基因突變。

2022-05

Verve Therapeutics 宣布其 VERVE-101 臨床試驗申請在紐西蘭獲批，旨在永久關閉 PCSK9 基因。

2022-10

VERVE-101 在非人類靈長類動物模型中顯示出良好的耐受性和持久的 PCSK9 及 LDL-C 降低效果，支持啟動首次人體臨床試驗。

2023-10

美國 FDA 解除了對 Verve Therapeutics 的 VERVE-101 臨床試驗的臨床擱置。

2025-06

Eli Lilly 以約 13 億美元收購 Verve Therapeutics，獲得其心血管基因編輯項目。

2026-05

Eli Lilly 公布 VERVE-102 在 Heart-2 試驗中取得積極的 Phase 1b 結果，顯示單劑量可將 LDL 膽固醇降低 62%。

單劑基因編輯藥物使壞膽固醇降低 62%